A sa création, en 1824, elle est décrite comme étant la route de Clermont à Saintes par Limoges. La partie aux abords et en avant de Bourganeuf appartient à la route précédente n°140, d'Uzerche à Montargis. La partie en avant d'Angoulème appartient à la route n°11, et la partie à la sortie de la ville appartient à la route n°139, de Périgueux à la Rochelle. Elle rencontre, avant d'arriver dans la ville de Saintes, la route n°138, de Bordeaux à Rouen. Elle succède alors à la Route impériale 161.
A l'origine, la RN141 reliait donc Saintes à Clermont-Ferrand, via Limoges et Angoulême. Avant l'ordonnance du 25/09/1842, cet axe partait précisément d'Orcines et non de Clermont-Ferrand après avoir suivi un tronc commun depuis cette dernière ville avec la RN89. Le trajet rectifié présentait certes une pente acceptable pour franchir la Chaîne des Puys mais sa longueur et son caractère tortueux ont été rejetés avec le développement de l'automobile au profit du tracé délaissé !
La section comprise entre Clermont-Ferrand et Limoges a été déclassée suite à la réforme de 1972. Il en est advenu de même des 5 antennes de la RN141, les RN141A, RN141B, RN141C, RN141D et RN141E.
En 1978, elle est donc définie comme étant la route de Limoges, N. 20, à Saintes, N. 150.
En septembre 1991, les Conseils Généraux de la Creuse (23) et de la Haute-Vienne (87) obtiennent le reclassement de la section de RN141 (entretemps devenue la D941) comprise entre Limoges et le Puy-de-Dôme (63). Ce dernier département ne demande pas le reclassement mais reçoit des promesses financières d'aménagement. Ceci explique que durant de nombreuses années la RN141 se terminait en cul-de-sac à la limite départementale l'Est d'Aubusson.
La réforme de 2005 revient sur cette décision et déclasse à nouveau ce tronçon, plus la section de RN141 située dans l'agglomération limougeaude, à l'Est de la RN520 préétablie sur la Rocade de Limoges.
Les anciens tracés issus de la mise en voie express de la RN141 ou des déclassements successifs de cette route ont été renumérotés en D941. Seules exceptions : l'entrée Est d'Aubusson, renumérotée en D941A, la traversée de Pontgibaud, renumérotée en D941B et l'entrée sur Clermont-Ferrand renommée en D943 (en 2006).
Liaison Saint-Yrieix-sur-Charente-Angoulême en service sous le numéroN1141(tronçon actuellement non connecté à l'ouest à la direction de Saintes dans l'attente des travaux de la LGV Sud-Europe Atlantique).